近日，我院腦病中心舒崖清副教授團隊聯合中山大學徐錦教授團隊在期刊Clinical and Translational Medicine (中科院一區(qū)，IF=7.9) 發(fā)表題為 “Immunoregulatory programs in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis identified by single-cell multi-omics analysis”的研究論文。我院腦病中心神經內科舒崖清副教授，中山大學生命科學院徐錦教授、張衛(wèi)星博士后為共同通訊作者；中山大學生命科學院李心慧博士、許逸聰博士為共同第一作者。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70173

?

自身免疫腦炎是一種新型的中樞神經系統(tǒng)自身免疫炎性疾病，臨床表現為運動障礙、精神行為異常、癲癇、語言障礙、認知障礙、睡眠障礙以及自主神經功能障礙等多種癥狀。該病發(fā)病機制不清，且好發(fā)于青壯年，給家庭和社會帶來沉重負擔。因此，闡明其發(fā)病機制甚為關鍵。

本研究以單細胞多組學聯合測序技術為核心（見圖1），深入剖析了最常見自身免疫性腦炎類型——抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的免疫微環(huán)境特征及其潛在的分子調控機制，為深入理解和治療這種復雜疾病提供了重要依據。

圖1. 樣本收集及多組學聯合測序

與健康對照組相比，急性期NMDAR腦炎患者的外周血中的免疫細胞比例發(fā)生改變，并且免疫細胞的分子水平也發(fā)生細胞類型特異性變化。其中漿細胞IFN-I通路及其下游調控網絡激活，B細胞尤其是漿細胞發(fā)生大量克隆擴增，且在此過程中IFN-I通路發(fā)揮了一定作用（圖2、圖3）。

圖2. B細胞中的細胞比例和分子水平改變

圖3. B細胞克隆擴增與IFN-I通路相關

?

此外，本研究還發(fā)現T細胞在患者體內呈現免疫激活狀態(tài)，髓系細胞存在集中上調 TLR2 受體及其下游通路的特點。通過細胞間相互作用分析發(fā)現，髓系細胞可能通過激活 TLR2 受體通路促進包括 TNFα 在內的細胞因子分泌，以 TNFα 為介質，分別促進 T 細胞免疫激活、B 細胞活化及抗體分泌等過程（圖4、圖5、圖6）。

圖4. T細胞在病人中免疫激活

圖5. 髓系細胞集中上調TLR2相關通路

圖6. TNFa介導細胞間互作

本研究對抗 NMDAR 腦炎患者及人源化小鼠體內的 IFNα 和 TNFα 進行定量實驗，進一步佐證了研究結果（圖7）。

圖7. 實驗驗證（左:人類血漿，右：人源化小鼠全血）

本研究通過單細胞多組學技術闡明了外周免疫細胞特別是髓系細胞在自身免疫腦炎發(fā)病過程中的關鍵作用，并揭示了免疫微環(huán)境失衡新機制。本研究將為自身免疫腦炎診治提供新方向、新靶點。

本研究得到了國家自然科學基金面上項目（82371354；82071343）；廣州市科技計劃重點研發(fā)項目（2023B03J1347）的資助支持。