近日，我院腦病中心邱偉、內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科李莎莎，聯(lián)合中山眼科中心肖冬長、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)孫堅(jiān)等在Cell Reports雜志 (中科院一區(qū)Top）發(fā)表了題為“Cross-Species Single-Cell Transcriptomic Atlas of Retinal Photoreceptors Reveals Molecular Signatures Underlying Color Vision Adaptation”?的研究論文。

原文鏈接 ?https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116164

?

視網(wǎng)膜病變常累及視錐與視桿細(xì)胞，常見病因包括糖尿病視網(wǎng)膜病變，高血壓視網(wǎng)膜病變，黃斑變性等。近年，越來越多研究證實(shí)“神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期即可出現(xiàn)視網(wǎng)膜病”，包括神經(jīng)變性疾病，如帕金森病¹、阿爾茨海默癥²。而神經(jīng)免疫性疾病，如經(jīng)典的多發(fā)性硬化癥³（MS）早期即有視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷；國內(nèi)解放軍總醫(yī)院魏世輝/陳霆雋團(tuán)隊(duì)近期通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，東方人群多見的視神經(jīng)脊髓炎（NMO）也可以出現(xiàn)視網(wǎng)膜損傷，填補(bǔ)了傳統(tǒng)的NMO視神經(jīng)損傷的理論⁴?！耙暰W(wǎng)膜”這一特殊器官，正逐漸成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期篩查的目標(biāo)。視覺障礙不僅包括視力障礙，還包括色覺障礙，即使患者在視力正常時(shí)，也可有色覺受損，這往往被忽視。色覺損傷機(jī)制及治療近年成為神經(jīng)科學(xué)研究熱點(diǎn)。

研究流程圖

?

研究首先采集人、猴、螈、鼠、龜、蜥、豬、鴨、魚、雞、刺猬、貂、鸚鵡、雀、蛇、貓、犬等24種脊椎動(dòng)物的視網(wǎng)膜細(xì)胞，進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，建立scPred分析模型，分析轉(zhuǎn)錄譜特征，并通過FACS、qRT-PCR和FISH進(jìn)行功能驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中主要的8種視網(wǎng)膜細(xì)胞類型和基因表達(dá)譜存在保守性，進(jìn)化過程中同一物種亞類間的存在相似性，但隨著物種進(jìn)化演變，包括視桿細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞類型轉(zhuǎn)錄譜特征越來越接近于人的基因譜特征（圖1）。

圖1 ?跨物種視網(wǎng)膜單細(xì)胞測(cè)序

?

其次，研究發(fā)現(xiàn)感光細(xì)胞（視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞）的色覺調(diào)控的核心轉(zhuǎn)錄程序及共表達(dá)的基因，NCOA2基因和ADGRB3基因（圖2）及視蛋白表達(dá)模式在跨物種間存在顯著差異。

圖2 跨物種視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞保守基因及FISH驗(yàn)證

?

同時(shí)，研究證實(shí)人類三種視錐細(xì)胞受到不同的代謝模式和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。其中，OPN1SW型視錐細(xì)胞、OPN1MW型視錐細(xì)胞中脂肪酸生物合成代謝活躍，OPN1LW型視錐細(xì)胞中FOXO3轉(zhuǎn)錄因子高表達(dá)（圖3）。

圖3 不同視錐細(xì)胞亞型中轉(zhuǎn)錄因子及代謝模式

之后，研究人員繪制了色覺相關(guān)疾病譜（視力障礙和失明、色盲、先天性黑朦、色弱、先天性靜止性夜盲癥、視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜色素變性、視錐/視桿細(xì)胞營養(yǎng)不良和黃斑變性），分析色覺易感基因（GUCA1A、?HRG4?、GNAT等）在跨物種視網(wǎng)膜細(xì)胞中表達(dá)差異。結(jié)果表明，色覺易感基因主要在視錐細(xì)胞、視桿細(xì)胞和視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)，不同物種中的表達(dá)存在差異（圖4）。

圖4 色覺相關(guān)疾病易感基因在不同視網(wǎng)膜細(xì)胞類型中的表達(dá)差異

?

最后，為進(jìn)一步探索未來適合不同色覺障礙疾病的動(dòng)物模型，研究人員分析了人類視錐細(xì)胞中的基因表達(dá)，并與其他脊椎動(dòng)物的基因表達(dá)進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)雪貂更適用于人類視錐細(xì)胞疾病，而豬更適用于先天性靜止性夜盲癥和視網(wǎng)膜色素變性模型等（圖5）。

圖5色覺障礙相關(guān)疾病適合的疾病動(dòng)物模型

?

該研究從物種演化的角度揭示了調(diào)控不同物種視網(wǎng)膜色覺感受器的色覺適應(yīng)的分子特征，分析了參與調(diào)控不同類型色覺感受器細(xì)胞的代謝模式和分子調(diào)控機(jī)制，有助于指導(dǎo)視覺相關(guān)疾病研究及臨床前試驗(yàn)， 包括為神經(jīng)免疫性疾病視覺障礙的機(jī)制研究提供理論依據(jù)；篩選視網(wǎng)膜病變生物標(biāo)志物，為建立分子檢測(cè)-診斷-治療提供靶標(biāo)；對(duì)視覺障礙，尤其是色覺障礙患者，包括神經(jīng)變性疾病以及“先天性色盲”等罕見病，進(jìn)行跨物種視錐細(xì)胞/視網(wǎng)膜移植、特定基因修飾治療、特定轉(zhuǎn)錄因子靶向藥物治療提供依據(jù)；指導(dǎo)動(dòng)物選擇，為建立相關(guān)人類疾病動(dòng)物模型提供依據(jù)。

腦病中心李志彬、魯玉寶、言誠開、舒崖清、張良明等為共同作者。中山眼科中心楊暉、向孟清、冀建平、歐展聰，深圳理工大學(xué)曹罡、暨南大學(xué)李曉江，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所陳東升等為本研究提供了重要支持。

【參考文獻(xiàn)】

1. Lin J.?J Neurol. 2025.
2. Kim HJ.?PLoS One. 2022.
3. Vidovi? T.?Acta Clin Croat. 2023.

4. Chen B. J Neuroinflammation. 2025.