近日，我院腦病團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Brain, Behavior, and Immunity（中科院一區(qū)，Top期刊）發(fā)表了題為 “IRF7 in peripheral monocytes drives BBB disruption in anti-NMDAR encephalitis”的研究論文。我院腦病中心李啟慧碩士研究生、肖麗副主任醫(yī)師、李建芳副主任醫(yī)師、黃瑀碩士研究生為共同第一作者，腦病中心邱偉教授、蔡蔚副研究員、舒崖清主任醫(yī)師為共同通訊作者。該研究得到了華南農(nóng)業(yè)大學(xué)孫堅(jiān)、江西中醫(yī)藥大學(xué)彭富華等專(zhuān)家的支持。

原文鏈接 https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.07.026

?

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是一種嚴(yán)重的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是自身免疫腦炎中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型。該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚?，F(xiàn)階段抗NMDAR腦炎缺乏針對(duì)性治療手段，主要予激素、丙種球蛋白等免疫調(diào)節(jié)治療，部分患者預(yù)后極差，不僅給患者生活工作造成嚴(yán)重的影響，同時(shí)也給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，聚焦抗NMDAR腦炎的發(fā)病機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)尤為迫切。

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞是抗NMDAR腦炎發(fā)病的關(guān)鍵因素之一，其中單核細(xì)胞在促進(jìn)BBB破壞過(guò)程中起了重要作用，但具體機(jī)制不清楚。因此，深入探究抗NMDAR腦炎的BBB破壞機(jī)制，對(duì)于闡明疾病的發(fā)病機(jī)制，并開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)具有重要意義。

研究團(tuán)隊(duì)分析抗NMDAR腦炎臨床隊(duì)列數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎患者存在BBB破壞，且其破壞嚴(yán)重程度（BBB影像標(biāo)志物Bave, BBB生化標(biāo)志物Qalb）與單核細(xì)胞數(shù)量呈成正比（圖1）。

圖1. 臨床隊(duì)列發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎BBB破壞且與外周單核細(xì)胞呈正比

為了進(jìn)一步探索抗NMDAR腦炎單核細(xì)胞活化的驅(qū)動(dòng)因素，研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測(cè)序分析外周單核細(xì)胞基因表達(dá)圖譜，發(fā)現(xiàn)在抗NMDAR腦炎單核細(xì)胞中IRF7基因表達(dá)明顯升高（圖2）。據(jù)此，團(tuán)隊(duì)推測(cè)IRF7驅(qū)動(dòng)單核細(xì)胞活化，繼而參與抗NMDAR腦炎BBB破壞。

圖2. 單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)IRF7基因在外周單核細(xì)胞表達(dá)升高

?

為了進(jìn)一步證明上述推論，研究人員首先構(gòu)建抗NMDAR腦炎主動(dòng)模型小鼠，即利用NR1肽段誘導(dǎo)主動(dòng)免疫小鼠模型，小鼠不僅產(chǎn)生了抗NMDAR自身抗體，且神經(jīng)元NMDAR亞基蛋白表達(dá)下降，還成功模擬了抗NMDAR腦炎臨床表型（圖3）。

圖3. 抗NMDAR腦炎主動(dòng)模型建立

同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)模型小鼠的外周單核細(xì)胞、浸潤(rùn)腦內(nèi)的單核細(xì)胞均增多，及單核細(xì)胞IRF7表達(dá)增多；且模型小鼠單核細(xì)胞數(shù)量、IRF7表達(dá)量與部分行為學(xué)相關(guān)（圖4）。

圖4. 抗NMDAR腦炎模型小鼠外周及腦內(nèi)的單核細(xì)胞及IRF7表達(dá)增多

?

為了進(jìn)一步闡明IRF7驅(qū)動(dòng)單核細(xì)胞活動(dòng)參與抗NMDAR腦炎BBB破壞機(jī)制，研究人員首先利用IRF7基因敲除小鼠（IRF7-KO小鼠）制備模型小鼠，發(fā)現(xiàn)相比野生型（WT）模型小鼠，IRF7-KO模型小鼠不僅抗NMDAR抗體產(chǎn)生減少，而且小鼠行為學(xué)也得以改善（圖5）。

圖5. IRF7-KO模型小鼠抗體產(chǎn)生及行為學(xué)均改善

?

同時(shí)，研究人員也發(fā)現(xiàn)在IRF7-KO模型小鼠中，保護(hù)BBB完整性的關(guān)鍵蛋白Claudin-5表達(dá)顯著增多， BBB破壞的相關(guān)指標(biāo)得到明顯緩解（圖6A、B）。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)也揭示，IRF7很可能是通過(guò)調(diào)控Tmp1/Mmp8/IL1b等因子的表達(dá)，影響B(tài)BB的完整性（圖6C-E）。

圖6. 體內(nèi)、體外BBB實(shí)驗(yàn)結(jié)果

?

本研究將臨床觀察與分子機(jī)制研究相結(jié)合，首次闡明了外周髓系單核細(xì)胞在自身免疫腦炎的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的IRF7通路是抗NMDAR腦炎中血腦屏障病理的核心。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)疾病本質(zhì)的理解，更為未來(lái)開(kāi)發(fā)靶向IRF7通路的精準(zhǔn)診斷和新型治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化前景。