炎癥性腸?。?strong>Inflammatory bowel disease, IBD）是一類以腸黏膜慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，遺傳易感雖是重要因素，但不能完全解釋疾病發(fā)生與進(jìn)展。腸道穩(wěn)態(tài)依賴上皮屏障、黏液層、微生物群與受控免疫反應(yīng)的協(xié)同維持；其中巨噬細(xì)胞作為黏膜固有免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，其激活與功能失衡會(huì)放大局部炎癥并妨礙炎癥終止，促成病程慢性化。近年來代謝物被視為連接微環(huán)境與免疫功能的關(guān)鍵信號(hào)，氨基酸及其代謝產(chǎn)物能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞命運(yùn)與炎癥反應(yīng)。?；撬幔═aurine）作為條件性必需氨基酸，具抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用，在多種病理狀態(tài)顯示保護(hù)性，但其在腸道免疫微環(huán)境中的分子機(jī)制尚未明確。同時(shí)，炎癥條件下線粒體RNA釋放到胞質(zhì)并經(jīng)模式識(shí)別受體激活Ⅰ型干擾素（Type I Interferon, IFN-I）與JAK-STAT通路，可放大炎癥反應(yīng)；因此促進(jìn)胞質(zhì)mtRNA的清除或降解，可能是抑制炎癥放大、恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)的潛在策略。

近日，我院靳津教授團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院曹倩團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京理工大學(xué)李異媛團(tuán)隊(duì)在Cellular & molecular immunology(IF=19.8, Q1)發(fā)表論文“Intestinal taurine acts as a novel immunometabolic modulator of IBD by degrading redundant mitochondrial RNA”，文章通過對(duì)人類IBD樣本的綜合多組學(xué)分析和小鼠模型的機(jī)制研究，證明牛磺酸代謝代表了連接上皮細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)炎癥的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)。

原文鏈接 ?https://www.nature.com/articles/s41423-025-01344-0

?

研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)，IBD患者的腸上皮細(xì)胞中?；撬峒捌淝绑w亞?；撬岬拇x通路顯著激活，且在炎癥病灶區(qū)最為明顯。組織學(xué)與代謝測定顯示，牛磺酸水平與疾病嚴(yán)重度及炎性指標(biāo)C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）, 紅細(xì)胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate, ESR）呈負(fù)相關(guān)。單細(xì)胞RNA測序進(jìn)一步將這些代謝改變定位至腸上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞與干細(xì)胞等特定細(xì)胞群體。機(jī)制研究表明，TNF-NF-κB通路是驅(qū)動(dòng)?；撬岷铣傻暮诵男盘?hào)：腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）通過p50介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活上調(diào)半胱氨酸亞磺酸脫羧酶（Cysteine sulfinic acid decarboxylase, CSAD）、半胱胺雙加氧酶（Cysteamine dioxygenase, ADO）和半胱氨酸雙加氧酶（Cysteine dioxygenase, CDO1）的表達(dá)；這一調(diào)控在多種細(xì)胞系與患者血清刺激實(shí)驗(yàn)中得到重復(fù)驗(yàn)證，并可被腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）中和抗體阻斷，提示上皮細(xì)胞內(nèi)?；撬岷铣墒茄装Y反應(yīng)下的程序性應(yīng)答。

在動(dòng)物模型中，上皮細(xì)胞特異性缺失CSAD或ADO的小鼠在葡聚糖硫酸鈉（Dextran sulfate sodium, DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中表現(xiàn)出更嚴(yán)重的組織和病理學(xué)特征；而補(bǔ)充?；撬釀t能夠顯著逆轉(zhuǎn)這些損傷，支持牛磺酸在維持腸道穩(wěn)態(tài)中的保護(hù)作用。進(jìn)一步的免疫學(xué)分析揭示，?；撬嶂饕ㄟ^調(diào)控巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)：牛磺酸抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的炎癥基因表達(dá)，特別是顯著削弱I型干擾素相關(guān)通路（降低IFN-β生成與STAT1磷酸化），且該效應(yīng)依賴于IFNAR信號(hào)通路的完整性。更為關(guān)鍵的是，血管生成素（Angiogenesis，Ang）被鑒定為?；撬峤閷?dǎo)免疫調(diào)控的關(guān)鍵下游因子。?；撬嵘险{(diào)巨噬細(xì)胞中Ang的表達(dá)，促進(jìn)炎癥條件下線粒體RNA的降解，進(jìn)而避免線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（Mitochondrial antiviral-signaling protein, MAVS）與Toll樣受體7（Toll-Like receptor 7, TLR7）的過度激活；缺失巨噬細(xì)胞Ang將完全消除?；撬岬谋Ｗo(hù)作用，從而確立了這一通路的必需性。

在機(jī)制細(xì)節(jié)上，牛磺酸通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)來促進(jìn)Ang的表達(dá)：它降低了巨噬細(xì)胞的基礎(chǔ)與LPS誘導(dǎo)的鈣流入，而抑制鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II（Calmodulin-dependent protein kinase II, CaMKII）可阻斷Ang的誘導(dǎo)，提示存在一個(gè)新的“鈣—Ang”連接點(diǎn)，連接代謝狀態(tài)與免疫應(yīng)答。治療學(xué)評(píng)估顯示，?；撬崤cTNF阻斷劑聯(lián)合給藥在小鼠IBD模型中具有顯著的協(xié)同效應(yīng)，較單一用藥更有效地緩解炎癥與組織損傷，提示?；撬嵊型嵘?TNF療法的療效并緩解原發(fā)或繼發(fā)性無應(yīng)答問題。

總體而言，該研究建立了?；撬嶙鳛槟c上皮與免疫細(xì)胞之間核心調(diào)節(jié)因子的概念：通過TNF驅(qū)動(dòng)的合成途徑及Ang依賴的線粒體RNA清除機(jī)制限制炎癥反應(yīng)。這不僅揭示了維持腸道穩(wěn)態(tài)的新型自我調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，也為IBD的治療提供了切實(shí)可行的轉(zhuǎn)化方向。