近日，我院納米醫(yī)學(xué)中心李明強(qiáng)研究員、陶玉研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廈門大學(xué)何偉玲教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications發(fā)表題為“Cascaded immunotherapy with implantable dual-drugdepotssequentiallyreleasing STiNG agonists andapoptosis inducers”的研究論文。我院納米醫(yī)學(xué)中心李明強(qiáng)研究員、陶玉研究員、許彥騰助理研究員和廈門大學(xué)何偉玲教授為共同通訊作者，我院超聲科李凱主任醫(yī)師、余萱醫(yī)生和納米醫(yī)學(xué)中心許彥騰助理研究員為共同第一作者。

▲原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56407-7

手術(shù)切除是治療實(shí)體腫瘤最有效的方法之一，但其療效常因切緣陽(yáng)性導(dǎo)致的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而受限。傳統(tǒng)術(shù)后輔助化療雖可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但普遍面臨療效有限和系統(tǒng)性毒副作用等瓶頸問(wèn)題。近期研究證實(shí)，以阿霉素（DOX）為代表的化療藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡（ICD），通過(guò)釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）和腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，這為術(shù)后免疫微環(huán)境重塑提供了創(chuàng)新思路。

然而，由于腫瘤免疫逃逸機(jī)制的復(fù)雜性和異質(zhì)性，僅依賴ICD誘導(dǎo)的治療策略難以實(shí)現(xiàn)殘余病灶的完全清除。因此，開發(fā)基于多機(jī)制協(xié)同調(diào)控的新型術(shù)后協(xié)同治療策略，已成為當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域兼具重要科學(xué)意義和臨床價(jià)值的核心挑戰(zhàn)。

激活腫瘤細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞（APCs）內(nèi)STING-IFNβ通路可增強(qiáng)免疫介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。然而，較低的細(xì)胞膜通透性和對(duì)磷酸二酯酶的敏感性，限制了經(jīng)典核苷酸類STING激動(dòng)劑在免疫治療中的應(yīng)用。最近研究發(fā)現(xiàn)，非核苷酸類STING激動(dòng)劑MSA-2具有優(yōu)異的體內(nèi)穩(wěn)定性和細(xì)胞攝取效率，且毒副作用較低。但與其他STING激動(dòng)劑類似，由于激活后的STING蛋白會(huì)通過(guò)溶酶體途徑快速降解，MSA-2仍面臨作用時(shí)間短的瓶頸問(wèn)題。針對(duì)此，該研究設(shè)計(jì)了一種三明治結(jié)構(gòu)的原位植入型載藥支架（MS-DF-MS）。該智能遞送系統(tǒng)通過(guò)化療和免疫治療級(jí)聯(lián)自強(qiáng)化協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)了治療效果的正向循環(huán)放大，高效抑制術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移（圖1）。

圖1 研究示意圖。a 制備負(fù)載DOX的內(nèi)層靜電紡絲；b 3D打印負(fù)載MSA-2的外層水凝膠支架；c 構(gòu)建小鼠皮下腫瘤切緣陽(yáng)性模型、原位植入三明治結(jié)構(gòu)復(fù)合支架、局部緩控釋雙藥以及免疫治療和化療的自強(qiáng)化協(xié)同作用殺滅腫瘤的機(jī)制。

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所開發(fā)的三明治結(jié)構(gòu)雙藥儲(chǔ)庫(kù)（MS-DF-MS）采用先進(jìn)的劑型工程技術(shù)實(shí)現(xiàn)時(shí)空序貫給藥：通過(guò)3D打印技術(shù)構(gòu)建的外層三維水凝膠支架負(fù)載STING激動(dòng)劑MSA-2，而內(nèi)層PLGA靜電紡絲纖維膜則包載化療藥物DOX。如圖2所示，該系統(tǒng)的創(chuàng)新之處在于利用材料的物理屏障效應(yīng)與藥物溶解特性的協(xié)同作用，在外層水凝膠快速釋放MSA-2后，內(nèi)層靜電紡絲膜才啟動(dòng)DOX的緩釋程序，形成精準(zhǔn)的藥物釋放動(dòng)力學(xué)調(diào)控。

圖2 雙藥儲(chǔ)庫(kù)的理化特性。a 負(fù)載DOX的內(nèi)層PLGA靜電紡絲、負(fù)載MSA-2的外層3D打印水凝膠支架及三明治結(jié)構(gòu)雙藥儲(chǔ)庫(kù)的制備示意圖和外觀圖；b 以上三種結(jié)構(gòu)的掃描電鏡圖；c–d 負(fù)載DOX的靜電紡絲的纖維直徑分布圖（c）和熒光圖（d）；e–f 3D打印水凝膠墨水的流變學(xué)特性；h–k、MSA-2和DOX的緩釋曲線。

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機(jī)制研究揭示，前序釋放的MSA-2通過(guò)雙重機(jī)制啟動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答：一方面激活腫瘤細(xì)胞和APCs內(nèi)STING-IFNβ信號(hào)軸，促進(jìn)I型干擾素分泌和抗原呈遞能力提升；另一方面誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞ICD。隨后釋放的DOX不僅通過(guò)經(jīng)典ICD途徑釋放大量DAMPs和TAAs，其引發(fā)的線粒體損傷還可釋放內(nèi)源性dsDNA片段，形成STING通路的持續(xù)激活信號(hào)。值得注意的是，該研究闡明MS-DF-MS通過(guò)誘導(dǎo)微管解聚，干擾STING蛋白的溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)，從而突破性實(shí)現(xiàn)STING-IFNβ信號(hào)通路持續(xù)性激活的機(jī)制（圖3）。這一發(fā)現(xiàn)從分子層面解決了傳統(tǒng)STING激動(dòng)劑作用時(shí)間短和ICD誘導(dǎo)劑免疫激活效率低的兩大技術(shù)瓶頸。

圖3 瘤內(nèi)STING-IFNβ通路的激活和自強(qiáng)化機(jī)制。a–f術(shù)后腫瘤經(jīng)雙藥儲(chǔ)庫(kù)輔助治療前后的全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和組學(xué)分析；g–i 腫瘤細(xì)胞經(jīng)雙藥儲(chǔ)庫(kù)和M1巨噬細(xì)胞共處理后胞內(nèi)溶酶體和STING的熒光圖（g）、共定位圖（h）和皮爾森系數(shù)比較分析（i）；j–k 腫瘤細(xì)胞經(jīng)雙藥儲(chǔ)庫(kù)和M1巨噬細(xì)胞共處理后胞內(nèi)STING陽(yáng)性的流式分布圖（j）和統(tǒng)計(jì)分析（k）；l 腫瘤細(xì)胞經(jīng)雙藥儲(chǔ)庫(kù)和M1巨噬細(xì)胞共處理后微管形態(tài)的熒光圖；m 機(jī)制圖：炎性因子刺激活化胞內(nèi)NF-κB，解聚微管，削弱其導(dǎo)軌作用，避免STING導(dǎo)入溶酶體被降解。

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動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，將MS-DF-MS植入術(shù)后瘤床可建立長(zhǎng)效免疫微環(huán)境調(diào)控體系。該時(shí)空序貫給藥系統(tǒng)通過(guò)三個(gè)階段產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)：MSA-2啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答，DOX增強(qiáng)抗原釋放，STING通路持續(xù)激活形成免疫記憶。這種基于材料工程與分子機(jī)制協(xié)同創(chuàng)新的多維度免疫激活策略，為實(shí)體瘤術(shù)后綜合治療提供了具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的解決方案。