近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科團(tuán)隊(duì)與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）團(tuán)隊(duì)合作，在Nature Communications上發(fā)表了題為“Cold-induced FOXO1 nuclear transport aids cold survival and tissue storage”的研究論文。

目前，在進(jìn)行器官移植前，供體器官的冷保存和運(yùn)輸仍是臨床應(yīng)用的金標(biāo)準(zhǔn)。但器官在保存運(yùn)輸時(shí)不可避免地會(huì)遭受冷-復(fù)溫?fù)p傷和缺血再灌注損傷。本項(xiàng)目通過(guò)對(duì)冬眠機(jī)制的研究，揭示了冷應(yīng)激的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控通路，通過(guò)對(duì)該通路的干預(yù)，可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞、組織或器官的冷保護(hù)。這在器官移植領(lǐng)域中，對(duì)克服冷損傷并延長(zhǎng)器官保存時(shí)限方面具有巨大轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38570500/

冬眠動(dòng)物如十三道紋地松鼠（Ictidomys tridecemlineatus）可以通過(guò)調(diào)節(jié)自身代謝水平并協(xié)同全身的生理調(diào)整去適應(yīng)低溫和缺氧/養(yǎng)的環(huán)境，具有從極端生理?xiàng)l件中迅速恢復(fù)正常的卓越適應(yīng)能力；并且冬眠物種普遍比類似非冬眠物種長(zhǎng)壽，具有更強(qiáng)的抗炎性反應(yīng)和抗輻射的能力。因此，冬眠的生物學(xué)原理蘊(yùn)藏著巨大的實(shí)用性意義。弄清楚冬眠的調(diào)控機(jī)制，將在組織器官移植、低氧和缺氧性疾病治療、感染性疾病治療和抗衰老等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有非常廣闊的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。

這項(xiàng)研究首先驗(yàn)證了在冷刺激下，人胚胎干細(xì)胞（hESC）的染色質(zhì)疏松區(qū)域能夠富集FOXO1的DNA結(jié)合序列，而CUT&Tag實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了大量在低溫下與FOXO1結(jié)合顯著增強(qiáng)的基因，表明FOXO1在低溫下的核內(nèi)富集可能為細(xì)胞在復(fù)溫后重新啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄活動(dòng)做準(zhǔn)備。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，低溫促使FOXO1蛋白入核的過(guò)程并非受經(jīng)典的去磷酸化或去乙?；氛{(diào)控，而是由核孔蛋白R(shí)ANBP2，核輸入蛋白IPO7和核輸出蛋白XPO1因溫度變化而調(diào)控FOXO1轉(zhuǎn)運(yùn)的新機(jī)制。使用XPO1特異性抑制劑KPT-330可顯著促進(jìn)非冬眠物種成體如小鼠的多器官中FOXO1蛋白向細(xì)胞核的富集，提高小鼠成體在低溫環(huán)境下的存活率。基于此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新的組織器官保存液，可以將胰島的冷存時(shí)間從2天延長(zhǎng)至14天，長(zhǎng)期冷保存后移植到I型糖尿病小鼠體內(nèi)，成功降低并穩(wěn)定了小鼠的血糖水平。以本研究為工作基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)還開展了臨床前研究，為將來(lái)建立捐獻(xiàn)者胰腺和胰島冷保存庫(kù)和改善其他移植器官保存條件提供了理論與技術(shù)依據(jù)。

a）本研究提供的胰島冷保存方案可大幅延長(zhǎng)小鼠胰島冷保存時(shí)間至14天，同時(shí)減少胰島細(xì)胞的應(yīng)激死亡；b）胰島移植實(shí)驗(yàn)證實(shí)經(jīng)本研究胰島冷保存方案保存10-14天后的小鼠胰島在移植至I型糖尿病小鼠中，可有效下調(diào)小鼠血糖；c）關(guān)于未來(lái)構(gòu)建捐獻(xiàn)者胰腺和胰島冷保存庫(kù)以供應(yīng)胰島移植的設(shè)想。

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近年，肝臟外科在楊揚(yáng)教授領(lǐng)導(dǎo)和推動(dòng)下，團(tuán)隊(duì)在中山三院建起了器官保存和維護(hù)研究方向，搭建起基于冬眠的器官保護(hù)研究平臺(tái)，并展開了廣泛的國(guó)際合作。迄今，研究團(tuán)隊(duì)在包括Cell reports、American Journal of Transportation和Theranostics等雜志發(fā)表了系列器官移植供體冷損傷保護(hù)的研究成果，開發(fā)了多種組織器官冷保存的方案，申請(qǐng)發(fā)明專利5項(xiàng)，獲授權(quán)3項(xiàng)。未來(lái)，中山三院肝臟外科團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)加強(qiáng)該系列研究的成果轉(zhuǎn)化，推動(dòng)我院器官移植的進(jìn)一步發(fā)展，提升學(xué)科的影響力。

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