腫瘤干細胞在腫瘤耐藥中起著至關(guān)重要的作用。新近發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細胞的干性（stemness）需要生物機械力環(huán)境維持，但生物機械力如何調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境及其臨床意義尚不清楚。近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院趙綺毅副研究員與中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院廖建友副研究員、雙聘教授蘇士成團隊合作，在Nature子刊《Nature Communications》（一區(qū)，IF = 17.694）在線發(fā)表題為“Niche Stiffness Sustains Cancer Stemness via TAZ and NANOG Phase Separation”的最新研究成果，揭示了生物機械力參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的新機制，提示腫瘤微環(huán)境中的生物機械力是治療腫瘤耐藥的潛在靶點。

既往研究表明，腫瘤微環(huán)境中的生化因素（包括細胞因子、膜蛋白和細胞外囊泡中的非編碼RNAs等）能誘導(dǎo)和維持腫瘤干細胞的干性和耐藥性。新近研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中除生化因素外，物理因素（如生物機械力）也在組織發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，二者共同決定腫瘤干細胞的命運和腫瘤治療反應(yīng)。然而，微環(huán)境生物力學(xué)信號維持腫瘤干細胞的干性機制尚不清楚。腫瘤干細胞也存在于腫瘤微環(huán)境中，微環(huán)境維持了腫瘤干細胞的分化多能性，并保護其免受藥物和免疫反應(yīng)的影響。

研究團隊利用腫瘤臨床標本和動物移植瘤型，發(fā)現(xiàn)腫瘤基質(zhì)硬度的增加與腫瘤患者對新輔助化療反應(yīng)差和腫瘤干細胞富集存在關(guān)聯(lián)；研究還進一步證明了“液-液相分離”機制作為腫瘤干細胞中生物機械力與干細胞轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄活性之間信號紐帶的作用機制，響應(yīng)細胞外機械力的機械傳感器與細胞的內(nèi)生化信號通路耦合，從而調(diào)節(jié)細胞行為；同時，研究團隊通過機制研究證明了機械轉(zhuǎn)導(dǎo)分子TAZ被生態(tài)位機械力激活后，與干細胞轉(zhuǎn)錄因子NANOG的N端結(jié)構(gòu)域發(fā)生相分離，進而促進干性相關(guān)基因SOX2和OCT4的轉(zhuǎn)錄。

圖1：研究發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞生態(tài)位硬度增加時，生物機械力轉(zhuǎn)導(dǎo)分子TAZ被微環(huán)境機械力激活進入胞核，進而與干細胞轉(zhuǎn)錄因子NANOG的N端結(jié)構(gòu)域發(fā)生液-相分離，促使NANOG結(jié)合到干性相關(guān)基因SOX2和OCT4的啟動子區(qū)域，促進SOX2和OCT4轉(zhuǎn)錄，維持腫瘤干細胞相關(guān)特性。揭示了生物機械力參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的新機制，提示腫瘤微環(huán)境中的生物機械力是治療腫瘤耐藥的潛在靶點。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-35856-y